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    “永遠的18歲 - 間充質干細胞

    2017-11-16 來源: 分享
    間充質干細胞的特性

            間充質干細胞(MSCs)屬于中胚層的一類多能干細胞,具有強大的增殖能力和多向分化潛能,在適宜的環境下不僅可分化為中胚層的成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞,還具有分化為內胚層和外胚層的肝細胞、神經細胞、胰島細胞等多種細胞的能力。在機體調控下,間充質干細胞能夠不斷地由原組織位點向新的組織位點遷移,從而在生理或病理條件下參與組織、器官的更新和修復,以維持機體組織形態的完整性和功能的穩定性。

            間充質干細胞是一類具有自我更新、高度增殖、免疫調控、造血支持及多向分化潛能的非造血干細胞,最早在骨髓中發現,隨后在多種組織中發現,如新生兒的臍帶和胎盤組織、脂肪組織等。

            目前國際公認的人間充質干細胞表型特征為:細胞表面CD73、CD90、CD105等抗原呈陽性,而CD14、CD79a、CD11b、CD19、CD34、CD45、HLA-DR等表達陰性。大多數人類間充質干細胞可以作為中胚層組織如骨骼、脂肪和軟骨發育的前體細胞,同時還可以跨越胚層橫向分化為各種組織細胞,如神經細胞和內皮細胞等。 

           間充質干細胞是一類低免疫原性的成體干細胞,間充質干細胞的低免疫原性與其低表達主要組織相容性復合體MHC-Ⅰ而不表達MHC-Ⅱ、CD40、CD80、CD86有關,同時間充質干細胞對各類免疫細胞均具有免疫調節作用。研究發現間充質干細胞可通過調節T細胞的活化和增殖來抑制免疫反應。間充質干細胞對T細胞的調節可通過細胞間直接接觸,亦可在非直接接觸下間充質干細胞分泌可溶性因子來發揮作用。內源性間充質干細胞可產生相應的生長因子和細胞因子在組織修復過程中發生作用,如骨形態發生蛋白在骨、肌腱、軟骨的修復中發揮作用,促血管再生因子可用于缺血性疾病的治療。MSCs由于易獲取,易分離、體外能短時間內大規模擴增、凍存后生物學效能損失很小、免疫原性小、安全性高等特性,已廣泛應用于臨床研究。

            目前,間充質干細胞臨床主要應用于解決多種血液系統疾病,心血管疾病,肝硬化,神經系統疾病,膝關節半月板部分切除損傷修復,自身免疫性疾病等方面,挽救了更多病患的生命。此外,間充質干細胞在神經系統修復及更多方面具有長遠的發展前景。

    間充質干細胞的最新研究

    干細胞移植治療肝硬化

     

           2000年,日本學者Alison、Theise、Korbling等研究證實間充質干細胞(MSCs)具有向肝實質細胞分化的潛能。研究人員使用大鼠骨髓干細胞,加入不同濃度的HGF(干細胞生長因子)進行體外誘導培養后,發現骨髓干細胞可以分化為肝樣細胞。干細移植在肝病治療方面的臨床研究證實,經干細胞治療后的患者,其臨床一般情況好轉,肝功能改善。

     

           我國2014年給10名肝衰竭患者注射了臍帶間充質干細胞液體,七位患者的病情明顯緩解。在我國科技人員的努力下,專治肝病的臍帶間充質干細胞注射液已積累的200多例臨床研究表明,其有效率達97%以上,以這項研究成果為基礎的新藥申請已進入到審批階段。

    MSCs來源的外泌體可以治療心臟受損

     

           間充質干細胞來源的外泌體攜帶和傳送 mRNAs、miRNAs 和蛋白質到受損的心臟組織從而增強內源性心肌干細胞的激活 / 增殖、心肌細胞增殖、血管新生和心臟炎癥反應的調控。

           干細胞治療為再生受損的心臟提供了巨大的希望,但已受其有效性、尚不清楚的機制、缺血環境中移植細胞的生存問題等諸多因素的阻礙。移植的干細胞存活率和整合率低,且難以向心血管細胞譜系分化,從而限制了其改善心功能的作用。各種提高干細胞療法效果、克服細胞治療各類問題的替代方法,已經取得了不同程度的成功。無細胞組分,如富含來源于分泌細胞的蛋白質、mRNAs、miRNAs的外泌體,是一種治療心血管疾病的潛在方法。最近幾年,不同種類的干細胞的外泌體已經被有效地用于改善病理心臟的心功能。

            間充質干細胞來源的外泌體可調節細胞信號傳導途徑、遞送表觀遺傳因子、促進細胞存活、增殖和血管生成,從而提高了內源性應對損傷的組織修復。

     

    MSCs外秘體的無細胞治療應用

     

           最近,MSCs衍生的胞外囊泡(EV),包括外泌體和微泡(MV),正在考察其在MSCs細胞治療中的作用。這些囊泡參與細胞間傳遞、細胞信號傳導、以及在體內短距離或長距離處改變細胞或組織代謝。外泌體和微泡(MV)可以影響組織對損傷、感染和疾病的反應。MSCs衍生的外泌體具有包含細胞因子和生長因子、信號脂質、mRNA和調節miRNA的內容物。MSCs外泌體用于無細胞再生醫學,很大程度上將取決于它們的生產的質量、重復性和效力,這些參數決定了基于細胞的MSCs治療的發展。然而,MSCs外泌體的內容物不是靜態的,與MSCs組織來源、活性和MSCs的直接細胞間鄰居密切相關。因此,當MSC與腫瘤細胞一起培養或在體內腫瘤微環境中培養時,由MSCs產生的外泌體內含物似乎被改變。因此,仔細注意生產MSCs外泌體的細節可以為低風險的基于MSCs的無細胞治療提供新的治療范例。

     

    間充質干細胞體外高效制造新生軟

     

            美國凱斯西儲大學(Case Western Reserve University)研究人員發現,自組裝的間充質干細胞層與填充滿生長因子的微小珠子浸透在一起,要比以前的組織工程方法形成更加厚和更加硬的軟骨。該研究成果已經發表在《控制釋放期刊》(Journal of Controlled Release)雜志上。該研究是朝開發出可移植的軟骨替換又走近了一步,并給治療由于骨關節炎(osteoarthritis)、運動損傷和事故而遭受破壞的膝、肩、耳和鼻帶來希望。 

     

    間充質干細胞在風濕領域的應用

     

            間充質干細胞治療在風濕病領域,也已得到了一些動物和人體研究的結果。向試驗性狼瘡性腎炎的模型小鼠輸注人臍帶血間充質干細胞能夠延緩蛋白尿的發生,降低抗dsDNA水平,減輕腎臟損傷,且Th1細胞相關的細胞因子(IFN-γ,IL-2)及促炎癥因子(TNF-α,IL-6,IL-12)水平下降而Th2細胞相關細胞因子(IL-4,IL-10)水平增加。在另一項研究中,向MPL/lpr小鼠輸注人骨髓間充質干細胞,也觀察到了類似的病情改善。

    人體研究方面,智利的Carrion等用自體骨髓來源的間充質干細胞試驗性治療了2例系統性紅斑狼瘡患者,僅觀察到了外周血CD4+CD25+FoxP3+細胞數量的增加,而疾病活動度無改善。

           我國南京鼓樓醫院的孫凌云等對16例難治性紅斑狼瘡患者進行了間充質干細胞移植,術后平均隨訪8.25個月,所有患者的疾病活動度都得到了顯著改善,SLEDAI評分、血清ANA水平、抗dsDNA抗體、補體C3及腎功能顯著改善,患者臨床緩解的同時,外周血Treg細胞的數量增加,Th1和Th2細胞相關細胞因子的水平重新恢復了平衡。并且在隨訪過程中,所有患者均未復發,且未發生治療相關的死亡。

           另外,其他風濕免疫病包括類風濕關節炎、血管炎、原發性膽汁性肝硬化等應用MSC也取得了相當不錯的臨床療效,這些結果提示MSCs移植可能是自身免疫病治療中一項很有希望的新療法。

     

           間充質干細胞的臨床研究已經在許多國家開展,美國批準了40余項臨床試驗,隨著間充質干細胞及其相關技術的日益成熟,我國也批準了多項臨床研究,走入了間充質干細胞核心技術研發的舞臺。我國已經大力加強干細胞研究工作的開展,對于間充質干細胞用于治療十余種難治性疾病的治療研究,除了用來促進恢復造血,與造血干細胞共移植提高白血病和難治性貧血等以外,還用于心腦血管疾病,肝硬化、骨和肌肉衰退性疾病、腦和脊髓神經損傷、老年癡呆及紅斑狼瘡和硬皮病等自身免疫性疾病的治療研究,已經取得的部分臨床研究結果令人鼓舞

     

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