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    “干細胞抗衰老與鋅指蛋白家族之ZKSCAN3密切相關

    2020-05-25 來源: 分享
     
    中國正快速步入老齡化社會,預計2050年中國60歲以上老年人將占三成,老齡化帶來的種種困擾和問題更加嚴重。衰老和死亡是任何物種的個體都難以避免的最終結局,但至今我們對衰老發生機制的理解還相當有限。鑒于其重要性,衰老一直是生物學研究的熱點。經過多年的研究,現在關于衰老的機制己經提出多種學說,每種學說都有其優勢和不足。但專家普遍認為:人衰老主要原因是人體細胞衰老造成的。
     
     
    干細胞是一種具有自我更新及多向分化潛能的未成熟細胞,根據來源不同一般可分為胚胎干細胞、成體干細胞及多能誘導干細胞。其中,間充質干細胞具有高度的增殖能力,具有向軟骨細胞、骨細胞、脂肪細胞分化,以及支持造血的基質細胞分化的能力,可促進組織愈合,有免疫調節活性,也有免疫抑制作用。間充質干細胞能夠作為儲備細胞,去替換損傷的或是衰老的細胞,是公認的具有組織再生潛能的細胞。ZKSCAN3是具有SCAN結構域的鋅指蛋白家族成員之一,曾被報道作為轉錄調節因子抑制自噬相關基因的表達。然而目前國際上關于ZKSCAN3的研究主要基于腫瘤細胞系及模式動物,其在正常人類干細胞等二倍體細胞中的生物學功能尚不明確。
     
     
    近日,中國科學院動物研究所曲靜研究組、劉光慧研究組及中國科學院北京基因組研究所張維綺研究組合作,在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)雜志在線發表題為ZKSCAN3 counteracts cellular senescence by stabilizing heterochromatin 的研究論文。在該項研究中,研究人員首先發現ZKSCAN3在人類早衰癥間充質干細胞、復制性衰老間充質干細胞,以及老年個體分離的原代間充質干細胞中均呈現出下調表達,暗示著ZKSCAN3與衰老調控的潛在聯系。進而利用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和干細胞定向誘導分化技術,研究人員首次獲得了靶向敲除ZKSCAN3的人胚胎干細胞和間充質干細胞。盡管ZKSCAN3的缺失不影響人胚胎干細胞的自我更新和分化,但ZKSCAN3敲除的人間充質干細胞則表現為加速衰老的表型。
     
     
    研究人員進一步通過整合相互作用蛋白質譜(Co-IP/MS)、染色質免疫共沉淀測序(ChIP-seq)、染色質可及性測序(ATAC-seq)、DNA腺嘌呤甲基轉移酶互作測序(DamID-seq)及RNA測序(RNA-seq)等多層次組學分析,發現ZKSCAN3能與核膜蛋白(Lamin B1、LBR)和異染色質蛋白(KAP1、HP1a)相互作用。ZKSCAN3的缺失導致人間充質干細胞中核膜蛋白同基因組相互作用減弱、異染色質丟失、基因組重復元件(LINE, SINE, Satellite family)轉錄水平升高,最終誘發人間充質干細胞衰老。值得注意的是,過表達ZKSCAN3或通過CRISPRa系統激活內源ZKSCAN3表達均可延緩人間充質干細胞衰老。該研究首次揭示了ZKSCAN3作為表觀調控因子,調控人干細胞穩態并抑制其衰老的新功能與新機制。這一發現拓展了人們對鋅指蛋白家族新功能的認知,加深了對衰老表觀遺傳機制的理解,并為延緩干細胞衰老、防治衰老相關疾病提供了重要的線索和思路。(信息來源:中科院動物所)

     

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