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    “自身免疫性疾病,干細胞來平衡

    2020-05-13 來源: 分享
     
     
    我們通常談到的 “免疫力”指的是免疫系統的防御能力,免疫力的科學說法是免疫系統功能,主要由免疫細胞、組織、器官及免疫分子組成的人體自身防御機制。
     
    免疫系統,外能抵抗細菌、病毒等異物的入侵,內能處理衰老、損傷、死亡、變性的細胞。
     
    1、人體免疫與疾病的三層關系
     
     
    如果把所有進入人體的細菌、病毒等危險物質看作是“敵人”,那人體免疫和疾病的關系可總結為三個層面:第一,認不出“敵人”,第二,把“友軍”錯當成“敵人”第三,打不過“敵人”
     
     
    層面一:認不出“敵人”
     
    要想殺“敵人”,第一步就得先認出哪個是“敵人”。但是未必那么容易,“敵人”很狡猾。比如流感病毒。這種病毒為了逃避人體免疫,會不斷變換自身表面的H蛋白。H蛋白就是一種辨別物質,H蛋白變了,人體免疫受到了“偽裝”的迷惑也就認不出“敵人”來了。
     
    層面二:打不過“壞人”
     
    免疫和疾病關系的第二個層面:即使能夠認出“敵人”來,但是有心無力打不過,這就是免疫功能低下。比如艾滋病、白血病、糖尿病、尿毒癥等。有時候,即使認出來了,癌細胞也會釋放一些物質麻痹免疫細胞,讓免疫細胞的殺傷能力大大降低。
     
    層面三:把“友軍”錯當成“敵人”
     
    當免疫系統出現自身紊亂,同樣會出麻煩,錯把“友軍”當“敵人”,且更難治愈。正常情況下,人體有一套嚴格的識別機制,防止免疫細胞誤傷自己人。但是,有時候這種識別機制紊亂了,就會帶來很多種疾病,而且大多是疑難病,比如自身免疫?。t斑狼瘡/強直性脊柱炎/類風濕關節炎等)。人類自身免疫病有100多種,但是機理都是人體免疫防御系統不斷攻擊自身的免疫細胞。臨床專家有句話,當你遇到解釋不通的臨床問題時,就想想會不會是自身免疫出了問題。
     
    我們今天重點來看看干細胞在自身免疫系統疾病上的應用。
     
    2、自身免疫性疾病
     
    自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases)可累及全身多器官多系統,傳統治療方案以糖皮質激素和免疫抑制劑為主,而對于部分難治性患者,傳統治療方法效果差。
     
    近年來,相關研究表明:自身免疫性疾病的發病機制與骨髓環境的缺陷有關。
     
    MSCs是一種具有多向分化潛能、低免疫原性和免疫調節特性的成體干細胞可從幾乎所有的成體組織中分離培養,如胎盤、臍帶、臍血及脂肪組織。MSCs具有強大的免疫調節功能,可誘導免疫耐受,且促進造血和組織修復。
     
    研究表明,MSCs存在以下幾個特性:抑制包括T、B淋巴細胞在內的多種同種免疫細胞的增殖反應;影響免疫細胞的細胞因子分泌,從而誘導其抗炎作用;可釋放可溶性因子,參與免疫調節。此外,MSCs不表達主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅱ類分子,而主要表達MHCⅠ類分子,這使得其具有低免疫原性。由于具有多向分化潛能、免疫調節、造血支持以及低免疫原性、無免疫排斥等特點,近年來MSCs已在難治性和重癥自身免疫性疾病的治療中得到應用,為患者提供了安全有效的新治療選擇。
     
    3、間充質干細胞移植治療自身免疫性疾病機制
     
    MSCs可通過抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞(natural killercells,NKs)和樹突狀細胞(dendritic cells,DCs)的增殖與活化,而發揮其免疫調節特性。
     
    此外,MSCs可通過分泌多種調節細胞因子發揮免疫調節作用,如白細胞介素(interleukin,IL)-4、IL-7、IL-10、γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、前列腺素E2(prosta glandin E2,PGE2)等。
     
    近期臨床前研究結果進一步闡釋了MSCs通過影響B淋巴細胞、T淋巴細胞和巨噬細胞參與免疫調節的機制。例如,已知異基因MSCs移植對B淋巴細胞有一定的直接或間接抑制作用。MSCs通過可溶性細胞因子影響B淋巴細胞表面趨化因子的表達,從而發揮免疫調節作用。MSCs亦可通過與IFN-γ協同作用抑制B淋巴細胞發揮作用。
     
    綜上所述,目前認為MSCs主要通過抑制T淋巴細胞增殖、抑制B淋巴細胞增殖分化、調節NKs活性和阻止DCs成熟,從而發揮其免疫調節功能,但目前MSCs發揮免疫調節的機制仍未完全闡明,有待進一步探究。
     
    4、動物實驗研究
     
    治療系統性紅斑狼瘡
     
    單用MSCs或合用環磷酰胺治療SLE模型小鼠MRL/lpr效果優于單用環磷酰胺,分別表現在逆轉狼瘡小鼠多器官功能障礙和改善蛋白尿和腎臟病理損害方面。此外,研究證實不同來源MSCs在狼瘡模型小鼠研究中均可以控制模型鼠疾病進展,改善疾病表現。
     
     
    治療類風濕關節炎
     
    基礎研究顯示,腹腔注射MSCs能夠有效緩解小鼠關節炎的癥狀。骨髓來源、脂肪來源和臍血來源等多種MSCs移植治療均能夠有效緩解類風濕關節炎模型小鼠的癥狀。
     
     
    治療多發性硬化癥
     
    基礎研究顯示:MSCs通過抑制T淋巴細胞增殖,減少INF-γ和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)表達水平,進而改善自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠的臨床癥狀;此外,MSCs可聚集于外周免疫器官,使外周T淋巴細胞發生免疫耐受。
     
    5、臨床應用
     
     
    治療系統性紅斑狼瘡
     
    SLE是一種以自身抗體形成為主要表現并累及多器官多系統的自身免疫性疾病。目前SLE的主要治療方案為糖皮質激素和免疫抑制劑,該方案對部分難治性狼瘡患者療效較差,且不良反應較多,對患者生存質量影響較大。
     
    本課題組自2007年將異基因骨髓及臍帶來源MSCs移植療法應用于難治性SLE的治療,并開展了相關臨床研究。研究結果表明:MSCs移植臨床療效顯著,可穩定患者病情,減少患者病情反復;患者接受MSCs移植后無排斥反應,MSCs具有良好的安全性。其中一項研究對4名接受異基因骨髓來源MSCs移植治療的患者進行為期12個月的隨訪,結果顯示該療法對難治性SLE患者的有效性,患者SLE疾病活動度指數(systemic lupusery the matosus disease activity index,SLEDAI)顯著下降。在此基礎上,本課題組采用異基因骨髓及臍帶來源MSCs移植治療難治性SLE。2010年,15名難治性SLE患者接受骨髓來源異基因MSCs移植治療。隨訪結果顯示進行MSCs移植的15例患者疾病均得到控制。隨后的臨床研究顯示,臍帶來源MSCs移植可顯著緩解疾病發展進程。隨后,本課題組進一步開展了異基因骨髓或臍帶來源MSCs移植治療SLE的Ⅱ期臨床研究。研究納入87例難治性SLE患者,平均隨訪時間為27個月。結果顯示,MSCs移植治療具有良好的臨床安全性,無嚴重移植相關不良反應發生,第4年隨訪完全緩解率達50%,整體生存率達94%。隨后又進行了MSCs移植治療SLE的多中心臨床研究,共納入4家中心的40名患者。研究結果顯示,移植后總體生存率為92.5%,無嚴重移植相關不良反應發生。此外,本課題組針對9名難治性SLE患者長達6年的長期隨訪顯示,MSCs輸注之前和之后6年,血清腫瘤標志物未增加。表明在這類患者中,同種異體臍帶來源MSCs移植治療具有良好的安全性??梢?,對于難治性SLE,MSCs移植治療有較好的安全性。
     
     
    治療類風濕關節炎
     
    本課題組報道了一項納入了4名RA患者的研究結果,該研究旨在確定MSCs移植治療在難治性RA中的安全性和有效性。4名RA患者接受了同種異體MSCs移植治療,所有患者均處于疾病活動期。通過視覺模擬量表(visual analogue scale,VAS)、C反應蛋白、紅細胞沉降率和28關節疾病活動評分(28 joint disease activity score,DAS-28)來進行療效評估。結果顯示,移植后1個月和6個月,4名患者中有3名患者的紅細胞沉降率、DAS-28和VAS評分降低。其中2名患者在第6個月達到了歐洲抗風濕聯盟規定的緩解要求,研究中無嚴重不良反應發生。對于難治性RA,異體MSCs移植是安全的。
     
    其他自身免疫疾病
     
    本課題組予5例重癥系統性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)患者臍帶來源MSCs移植治療。MSCs移植后,所有患者皮膚厚度評分和生活質量評分都顯著改善,血清抗核抗體水平顯著下降,無患者出現移植相關不良反應。
     
    Cohen等通過對24名患者的試驗,進一步評估自體MSCs移植治療MS的可行性、安全性和耐受性。其中,10例患者為復發緩解型MS,14例患有繼發性進行性MS。輸注的平均細胞劑量為1.9×10^6個/kg,結果未發現嚴重的不良事件或疾病復發。截至2018年,所有針對MS的注冊臨床試驗仍處于第1階段或第2階段,標準用法為靜脈或鞘內注入MSCs2×10^6個/kg。
     
    除上述疾病外,目前國內外還采用異體MSCs移植治療其他難治性自身免疫性疾病,包括干燥綜合征(Sjogren's syndrome,SS)、皮肌炎/多發性肌炎(dermato myositis/poly myositis,DM/PM),移植物抗宿主?。╣raft versus-host disease,GVHD)、克羅恩?。–rohn's disease,CD)、1型糖尿?。╰ype 1 diabetes,T1D)、特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)、實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)和急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP),均有良好的療效。針對SS患者的研究顯示,患者移植后臨床癥狀明顯緩解,疼痛評分、口干量表評分顯著改善。移植后靜態、動態唾液流率顯著升高,干燥綜合征疾病活動指數(Sjogren's syndrome disease activity index,SSDAI)顯著改善。10例DM/PM患者(DM4例,PM6例)接受異體骨髓或臍帶來源MSCs移植治療,移植后患者總體疼痛評分及手工肌力評分較治療前有明顯改善。移植后6個月,患者血清肌酸激酶、血清肌酸激酶同工酶水平顯著下降。7例炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD)患者接受骨髓或臍帶來源MSCs移植治療后腹瀉頻率降低、腹痛程度明顯改善,疾病活動指數顯著降低。3例嚴重的皮膚和黏膜損傷的Stevens-Johnson綜合征患者接受臍帶來源MSCs移植治療后,病變和糜爛皮膚開始脫落,黏膜潰瘍逐漸愈合,隨后,皮膚變干并開始結痂脫落,新皮膚生長;同時,紅細胞沉降率、C-反應蛋白、白細胞水平均降至正常。
     
    本課題組針對MSCs移植治療自身免疫性疾病引起的終末期肝病開展了臨床研究,共納入26例自身免疫性疾病引起的肝硬化患者。移植后6個月、1年和2年,患者丙氨酸轉氨酶平均值下降,總膽紅素平均值下降,平均血清白蛋白水平有所改善,且無嚴重不良事件發生??梢?,異體MSCs移植治療對肝硬化患者有明顯的療效且具有良好的安全性,異基因MSCs移植治療是治療自身免疫性疾病所致肝硬化的一種潛在選擇方案。
     
    此外,本課題組回顧性評價了自身免疫性疾病患者接受MSCs移植治療的安全性,共考察包括SLE、SS和SSc在內的患者共計404例,考察不良事件主要包括感染和惡性腫瘤。結果顯示,患者5年和8年生存率分別為90.4%和88.9%,感染發生率為29.5%(119/404),嚴重感染發生率為12.9%(52/404),5例患者(1.2%)出現惡性腫瘤;45例患者死亡,移植相關死亡率為0.2%,研究發現最常見的死亡原因是疾病復發和與潛在疾病相關的并發癥??梢?,MSCs移植治療對自身免疫性疾病具有良好的安全性。
     
    6、展望
     
    MSCs具有抗增殖、抗炎癥特性,通過輸注可抑制免疫細胞的活化,從而誘導免疫耐受,且具有不易發生免疫排斥反應,移植后感染、腫瘤發生率低等優點;其針對自身免疫性疾病的治療已經取得了很多成果,為難治性自身免疫性疾病提供了新的治療方法,具有良好的應用前景。
     
    7、編者后記
     
    我們在臨床中,可以看到很多使用激素、免疫抑制劑和生物制劑效果不佳的自身免疫疾病患者,通過臍帶間充質干細胞治療后,臨床癥狀和客觀指標均得到顯著改善,而且改善時間還維持的比較長,有的患者3、4年的隨訪都未發現復發,可見間充質干細胞在治療自身免疫系統疾病上有獨特的作用。特別是此次在新冠疾病的治療上,對抗患者過度的免疫反應,減少免疫損害,得到了醫學界的共識。我們相信隨著我們研究的深入,更多的奧秘將會揭曉。
     
    (本文主要內容由鼓樓醫院孫凌云課題組貢獻)

     

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